Гексамидин

Здравоохранение материалы / Противосудорожные препараты / Методы получения некоторых препаратов / Гексамидин

Страница 2

3.

Амид фенилэтилциануксусной кислоты (V).

Через раствор 6 кг (27,6 мол) IV и 12 л безводного (влаги 21%) метанола медленно пропускают сухой аммиак так, чтобы температура не поднималась выше 20-25° и давление не превышало 0,5 атм. Всего расходуется около 7-7,5 кг аммиака. Процесс длится 24 часа. Затем давление снижают до атмосферного и струей воздуха в течение 2-3 часов удаляют из реакционной массы избыток аммиака. Метиловый спирт отгоняют (под конец в вакууме). Образовавшуюся кристаллическую массу фильтруют, отжимают из маточного раствора и направляют на следующую стадию. Из маточного раствора после отгонки спирта выделяют дополнительное количество V. Общий выход 5 кг (96%) V, т. пл. от 116,5 до 120°.

4.

Гидрат диамида фенилэтилмалоновой кислоты (VI).Смесь 5 кг (26,6 мол) V и 8,1 кг 92,5-93,5% серной кислоты нагревают 4 часа при 100-105°, затем охлаждают до 40-50° и выливают на 25 кг льда. При температуре не выше 10° массу перемешивают 5-6 часов. Выделившийся VI отсасывают, промывают от сульфатов 10% раствором соды, а затем охлажденной водой, сушат при 60°. Получают 5,4 кг (80,5%) VI, т. пл. 114-118°

5.

5-Фенил-5-этил-4,6-диоксогексагидропиримидин (VII).

а) Конденсация с формамидом. Смесь 8,4 кг формамида и 7,5 кг (31,5 мол) 87% VI нагревают до 190° и через 30 минут добавляют в течение 45-64 минут еще 8,4 кг формамида, нагретого предварительно до 90-110°. Температура реакционной массы при этом не должна быть ниже 190°. Нагревают 6 часов при 200-203°, охлаждают до 100-120° и добавляют 16-17 л воды. Перемешивают 15-20 минут при 100° и фильтруют. Подобную операцию промывки повторяют еще 2-3 раза, добавляя каждый раз 10-12 л воды. (Из промывных вод при стоянии в течение 3-4 дней выкристаллизовывается не вошедший в реакцию VI.) Осадок VII (5,4 кг) перекристаллизовывают из изопропанола (1:25) с добавкой угля. Получают 3,3 кг VII. Из спиртового маточного раствора, а также при экстракции отходов угля нзопропаполом дополнительно получают 0,9 кг VII. Общий выход VII 4,1 кг (60%).

б) Конденсация с муравьиной кислотой. Смесь 2,8 кг (281 мол) 87% муравьиной кислоты и 3,9 кг (170 мол) 89% VI нагревают 5 часов до 190-205° и оставляют при этой температуре на 30 минут. Во время нагревания и выдержки из реакционной массы непрерывно отгоняется вода и часть муравьиной кислоты. Затем приливают постепенно еще 12 кг 87% муравьиной кислоты при 190-205°, выдерживают 30 минут при 200-205°, охлаждают до 170-180° и при перемешивании в течение 1,5 часов приливают 6 л воды. Нагревают до кипения, перемешивают 10-20 минут, VII отфильтровывают и промывают водой. Получают 2,6 кг VII, который перекристаллизовывают по описанному выше способу. Выход VII с учетом использования маточников и углей 2,29 кг (61,7%).